Svoji hereckou kariéru zahájil v roce 1991 během studia na univerzitě v reklamách. Svoji první filmovou roli vytvořil ve snímku Omámení a zmatení. Poté, co ztvárnil několik menších rolí, přišel v roce 1996 průlom v podobě role právníka Jakea Brigance ve filmu Čas zabíjet podle stejnojmenné knihy Johna Grishama.

Poté byl obsazován do mnoha hlavních rolí ve filmech jako Kontakt, Amistad, Newton Boys, Ed TV nebo Ponorka U-571. Následovalo několik rolí v romantických komediích jako Svatby podle Mary, Jak ztratit kluka v 10 dnech, oba tyto filmy byly komerčně úspěšné. Hasiče si zahrál v nízkorozpočtovém filmu Ďáblíci s Rene Russovou, chráněnce Al Pacina ztvárnil ve filmu Maximální limit a sériového vraha ve snímku Lovec démonů s Billem Paxtonem. V roce 2005 se objevil vedle Penélope Cruzová a Stevea Zahna ve filmu Sahara. Ve témže roce byl časopisem People označen za nejvíce sexy muže roku.

V roce 2006 se vedle Sarah Jessicy Parkerové objevil v komerčně úspěšné romantické komedii Lemra líná a ve fotbalovém dramatu Návrat na vrchol. O rok později se objevil ve filmu Bena Stillera Tropická bouře, kde nahradil Owena Wilsona.

V roce 2011 se objevil v roli právníka ve filmu Obhájce, o rok později ztvárnil uprchlíka v dramatu Mud. Bezpochyby zatím jeho nejúspěšnějším rokem v kariéře je rok 2013, kdy si zahrál muže nakaženého HIV a bojujícího proti farmaceutickým společnostem ve filmu podle skutečné události Klub poslední naděje; za tuto roli pak dostal v roce 2014 svého prvního Oscara. Ve stejném roce se také objevil v menší roli ve filmu Vlk z Wall Street a také dokončil natáčení detektivního seriálu Temný případ, který měl premiéru na začátku roku 2014 a dnes je považován za jeden z nejlepších seriálů vůbec.