Klára Melíšková je především divadelní herečkou, a i když její filmografie není zatím nijak početná, má na svém kontě několik zajímavých rolí, což dokládá i dvojité zabojování o Českého lva. Narodila se v Roudnici nad Labem, kde také vyrůstala a absolvovala gymnázium, ale její ambice byly vyšší. Po neúspěšných pokusech dostat se na filozofickou fakultu nebo Vysokou školu ekonomickou nakonec zamířila na DAMU, kde vystudovala katedru alternativního a loutkového herectví.

Ještě v době studií hostovala Klára Melíšková v Divadle Na zábradlí (Cabaret, Matka), v roce 1996 vstoupila na scénu Dejvického divadla, kde působí dodnes (ve stálém angažmá po absolutoriu na DAMU v roce 1999). Před kamerou stála poprvé v rámci realizace dvou studentských filmů Martina Dolenského, celovečerním debutem pro ni byla postava záhadné dívky ve filmu Minulost (1998). Na jevišti se mezitím slibně uvedla titulní rolí v představení Lysistrate (1996), od té doby patří k výrazným osobnostem Dejvického divadla, po přechodu do stálého angažmá se představila ve hře Utišující metoda. Na jevišti sklízí Klára Melíšková již několik let úspěch v inscenacích ruské klasiky (Bratři Karamazovi, Idiot), v poslední době zabodovala také japonská hra Muž bez minulosti, souběžně hraje i v dalších úspěšných hrách.

S filmem i televizí spolupracuje Klára Melíšková jen sporadicky, diváky i odborníky ale zaujala postavou Zdeny ve filmu Mistři (2004) a získala za ni Českého lva. Návrat před filmovou kameru po pěti letech pro ni znamenal opětovnou nominaci, i když tentokrát neúspěšnou, za okupační drama Protektor (2009). Několik málo zajímavých příležitostí dostala i v televizi (Hodina klavíru, 2007; Nespavost, 2009). Televizní kamera zaznamenala také některá představení Dejvického divadla (Revizor, 1998; Příběhy obyčejného šílenství, 2009).

V soukromém životě je partnerem Kláry Melíškové její herecký kolega Lukáš Hlavica (*1965).