V roce 1998 vydal krátkometrážní film La Lettre. O tři roky později vychází jeho první celovečerní film, a to Slez ze stromu s Patricií Arquette, Rhysem Ifansem a Timem Robbinsem podle scénáře od Charlieho Kaufmana. Jedná se o filozofickou pohádku a pojednává také o nešťastném lidském údělu tváří tvář k sexualitě. Po komerčním neúspěchu se Gondry zabýval „konstruktivní sebekritikou“, aby se pokusil poučit ze svých chyb.

V roce 2004 režíruje film Věčný svit neposkvrněné mysli v hlavních rolích s Jimem Carreym a Kate Winslet stále se scénářem Charlieho Kaufmana a tentokrát s myšlenkou umělce Pierra Bismutha. Film získal Oscara za nejlepší původní scénář. Kvůli filmu Nauka o snech, který vyšel v srpnu 2006, se vrací do Francie, protože film je ve francouzštině i angličtině s francouzskými herci jako Charlotte Gainsbourg, Alain Chabat, Miou-Miou a Emma de Caunes. K tomuto filmu Gondry napsal pouze scénář.

V roce 2008 vydal dva filmy, a to komedii Prosíme přetočte s Jackem Blackem a Mosem Defem a krátkometrážní film Tokyo!. V roce 2011 si vyzkoušel režii blockbusteru se Zeleným sršněm, adaptací seriálu z roku 1960. Ve filmu hlavní role ztvárnili Seth Rogen (současně i scenárista filmu), Jay Chou, Cameron Diaz a Christoph Waltz.

V roce 2012 představil na filmovém festivalu v Cannes svůj film Poslední školní autobus a ve stejný rok natočil Pěnu dní, tedy filmovou adaptaci stejnojmenné knihy od Borise Viana, v hlavních rolích s Omarem Sy, Audrey Tautou a Romainem Durisem.